Situado no universo sombrio do 41º milénio, Warhammer 40,000: Sanctus Reach narra uma guerra brutal pela sobrevivência num sistema estelar completamente assolado por milhares de milhões de Orks sedentos de sangue. Liderada pelo colossal Warboss de pele de ferro, Grukk Face-Rippa, a feroz "Red Waaagh!" oblitera mundo após mundo até restar apenas um único e desesperado bastião da humanidade: o mundo feudal de Alaric Prime. Recusando deixar o sistema cair completamente nas mãos dos alienígenas, uma força de ataque dos guerreiros mais ferozes do Imperium—os Space Wolves, um capítulo de Space Marines de inspiração nórdica—desloca-se para a superfície devastada do planeta para travar uma última e lendária batalha. Através de duas campanhas narrativas empolgantes, Stormclaw e Hour of the Wolf, os jogadores comandam heróis icónicos como Ragnar Blackmane e Logan Grimnar, orquestrando operações tácticas desesperadas contra uma maré verde aparentemente infinita. A história oferece um conto clássico de alto risco de Warhammer, onde Imperial Knights de alta tecnologia, Space Marines armados com espadas-serra e hordas alienígenas suicidas se confrontam numa luta exaustiva e implacável para determinar o destino de um sector inteiro.