Se déroulant dans l'univers sombre et violent du 41ème millénaire, Warhammer 40,000: Sanctus Reach retrace une guerre de survie brutale dans un système stellaire submergé par des milliards d'Orks assoiffés de sang. Menée par le colossal Warboss à la peau de fer Grukk Face-Rippa, la féroce "Red Waaagh!" oblitère monde après monde jusqu'à ce qu'il ne reste qu'un seul bastion désespéré pour l'humanité : le monde féodal d'Alaric Prime. Refusant de laisser le système tomber entièrement aux mains des extraterrestres, une force de frappe composée des guerriers les plus féroces de l'Imperium—les Space Wolves, un chapitre des Space Marines inspiré des Vikings—se déploie sur la surface meurtrie de la planète pour mener un dernier carré légendaire. À travers deux campagnes narratives captivantes, Stormclaw et Hour of the Wolf, les joueurs commandent des héros emblématiques comme Ragnar Blackmane et Logan Grimnar, orchestrant des opérations tactiques désespérées contre une marée verte apparemment sans fin. L'histoire livre un récit classique et haletant de Warhammer où les Imperial Knights de haute technologie, les Space Marines armés d'épées-tronçonneuses et des hordes d'extraterrestres suicidaires s'affrontent dans une lutte épuisante et implacable pour déterminer le destin d'un secteur entier.