Bionic Commando conta a história de Nathan “Rad” Spencer, um ex-soldado de elite condenado à morte após ser traído pelo próprio governo. Pouco antes de sua execução, uma organização terrorista detona uma arma experimental misteriosa, mergulhando a cidade no caos. A explosão desencadeia uma série de eventos estranhos ligados a um projeto militar secreto envolvendo biotecnologia avançada. Spencer recebe uma chance de redenção quando seu braço biônico único, capaz de se agarrar e se balançar pelos ambientes, se torna a chave para atravessar a cidade destruída. Encarregado de resgatar um agente governamental sequestrado e descobrir a verdade por trás da conspiração, ele se aprofunda em território hostil. Enquanto enfrenta forças inimigas, Spencer percebe que o incidente não foi aleatório. Quanto mais avança, mais descobre uma rede de mentiras ligando seu passado, o exército e a catástrofe. No fim, sua missão se torna tanto uma luta pela sobrevivência quanto uma jornada pessoal para limpar seu nome.