Resident Evil 4 Remakeでは、特殊捜査官のLeon S. Kennedyが、誘拐されたアメリカ合衆国大統領の娘Ashley Grahamを救出するという危険な任務に挑みます。捜索の過程で彼はスペインの人里離れた村へとたどり着きますが、そこでは住民たちがLas Plagasと呼ばれる不気味な寄生生物に感染していました。Leonは凶暴な村人や恐ろしいクリーチャーと戦いながら、Osmund Saddlerが率いる謎の教団による闇の陰謀を暴いていきます。その旅の中で、彼は懐かしい仲間や危険な敵と出会い、絶え間ない脅威に立ち向かいます。激しいアクション、サバイバルホラー、そして緊張感あふれるストーリーが融合した本作は、Leonが生き延び、Ashleyを守り、拡大する生物学的脅威を阻止しようと奮闘する姿を描いています。