मानवों और Gears के बीच हुए विनाशकारी युद्धों के बाद भी उबर रही दुनिया में, Guilty Gear Isuka रहस्यमयी जीवों और शक्तिशाली योद्धाओं के आगमन के साथ फैली एक नई अराजकता की कहानी प्रस्तुत करता है। भयानक हथियार Leopaldon के प्रकट होने और खतरनाक गुटों की महत्वाकांक्षाओं के कारण Sol Badguy, Ky Kiske और अन्य प्रसिद्ध योद्धाओं को फिर से युद्ध के मैदान में उतरना पड़ता है। हर पात्र अपने-अपने उद्देश्य और पुरानी प्रतिद्वंद्विताओं का पीछा करता है, लेकिन अंततः उनकी राहें इस बढ़ते खतरे के पीछे छिपे सत्य को उजागर करने के लिए एक-दूसरे से जुड़ जाती हैं। विज्ञान-कथा और फैंटेसी का अनोखा मिश्रण प्रस्तुत करती यह कहानी भाग्य, बलिदान और मुक्ति जैसे विषयों को दर्शाती है। जैसे-जैसे गठबंधन परखे जाते हैं और पुराने शत्रु लौटते हैं, हर संघर्ष दुनिया को या तो उद्धार की ओर या फिर एक और विनाशकारी युद्ध की ओर ले जाता है।