В мире, который всё ещё восстанавливается после разрушительных войн между людьми и Gears, события Guilty Gear Isuka разворачиваются на фоне новой волны хаоса, вызванной появлением загадочных существ и могущественных воинов. Появление грозного оружия Leopaldon, а также амбиции опасных группировок вновь заставляют легендарных бойцов, таких как Sol Badguy, Ky Kiske и других, вступить в сражение. Хотя каждый герой преследует собственные цели и старые счёты, их пути пересекаются в попытке раскрыть правду о растущей угрозе. Сочетая научную фантастику и фэнтези в фирменном стиле серии, история исследует темы судьбы, самопожертвования и искупления. По мере того как союзы проходят испытания, а старые враги возвращаются, каждое столкновение приближает мир либо к спасению, либо к новой катастрофической войне.