Dans un monde qui se remet encore des guerres dévastatrices entre les humains et les Gears, Guilty Gear Isuka raconte une nouvelle vague de chaos provoquée par l'apparition de créatures mystérieuses et de puissants combattants. L'arrivée de l'arme redoutable Leopaldon, ainsi que les ambitions de dangereuses factions, pousse des héros légendaires comme Sol Badguy, Ky Kiske et bien d'autres à reprendre les armes. Alors que chacun poursuit ses propres objectifs et règle ses rivalités personnelles, leurs destins se croisent pour révéler la vérité derrière cette menace grandissante. Mélangeant science-fiction et fantasy dans le style emblématique de la série, l'histoire explore le destin, le sacrifice et la rédemption. À mesure que les alliances sont mises à l'épreuve et que d'anciens ennemis réapparaissent, chaque affrontement rapproche le monde du salut ou d'une nouvelle guerre catastrophique.