Em um mundo que ainda se recupera das guerras devastadoras entre humanos e Gears, Guilty Gear Isuka apresenta um novo surto de caos com o surgimento de criaturas misteriosas e poderosos guerreiros. O aparecimento da temível arma Leopaldon, aliado às ambições de facções perigosas, leva lutadores lendários como Sol Badguy, Ky Kiske e muitos outros de volta ao campo de batalha. Enquanto cada personagem segue seus próprios objetivos e rivalidades pessoais, seus caminhos acabam se cruzando para revelar a verdade por trás da ameaça crescente. Misturando ficção científica e fantasia no estilo marcante da série, a história explora temas como destino, sacrifício e redenção. À medida que alianças são colocadas à prova e antigos inimigos retornam, cada confronto aproxima o mundo da salvação ou de uma nova guerra catastrófica.