人類とGearsの壊滅的な戦争から立ち直りつつある世界を舞台に、『Guilty Gear Isuka』では、謎の存在や強大な戦士たちの出現によって新たな混乱が巻き起こります。恐るべき兵器 Leopaldon の出現と危険な勢力の野望により、Sol Badguy、Ky Kiske をはじめとする伝説の戦士たちは再び戦いへと身を投じます。それぞれが自らの目的や因縁を抱えながらも、やがて彼らの運命は交錯し、世界を脅かす真実へと迫っていきます。シリーズならではのSFとファンタジーが融合した物語は、運命、犠牲、そして救済をテーマに描かれています。同盟が試され、かつての敵が再び姿を現す中、あらゆる戦いが世界を救済か新たな破滅の戦争か、そのどちらかへと導いていきます。