En un mundo que aún se recupera de las devastadoras guerras entre los humanos y los Gears, Guilty Gear Isuka presenta un nuevo estallido de caos con la aparición de criaturas misteriosas y poderosos guerreros. La llegada del temible arma Leopaldon, junto con las ambiciones de peligrosas facciones, obliga a luchadores legendarios como Sol Badguy, Ky Kiske y muchos otros a regresar al combate. Mientras cada personaje persigue sus propios objetivos y rivalidades personales, sus caminos terminan cruzándose para descubrir la verdad detrás de la creciente amenaza. Combinando ciencia ficción y fantasía con el estilo característico de la saga, la historia explora temas como el destino, el sacrificio y la redención. A medida que las alianzas son puestas a prueba y antiguos enemigos regresan, cada enfrentamiento acerca al mundo a la salvación o a una nueva guerra catastrófica.