मूल खेल की घटनाओं से कई वर्ष पहले घटित Desperados III प्रसिद्ध बाउंटी हंटर John Cooper की शुरुआती यात्रा का अनुसरण करता है, जब वह उस दिग्गज टीम को एकत्रित करना शुरू करता है जिसे श्रृंखला के प्रशंसक अच्छी तरह जानते हैं। अमेरिकी सीमांत के कठोर और खतरनाक इलाकों में यात्रा करते हुए, Cooper की मुलाकात Doc McCoy, Kate O'Hara, Hector Mendoza और Isabelle Moreau जैसे कुशल साथियों से होती है। साथ मिलकर वे खतरनाक अपराधियों का पीछा करते हैं, आपराधिक साज़िशों का पर्दाफाश करते हैं और निर्दोष लोगों को खतरे में डालने वाले शक्तिशाली दुश्मनों का सामना करते हैं। उनकी यात्रा के दौरान प्रत्येक मिशन में चुपकेपन, रणनीति और टीमवर्क का अनोखा मिश्रण देखने को मिलता है, जो उन्हें रेगिस्तानों, दलदलों, सीमांत नगरों और पहाड़ी किलों तक ले जाता है। यह कहानी वफ़ादारी, बदले और मित्रता पर केंद्रित है तथा दिखाती है कि यह असामान्य समूह कैसे वाइल्ड वेस्ट की सबसे सम्मानित और भयभीत टीमों में से एक बना।