تدور أحداث Desperados III قبل عدة سنوات من أحداث اللعبة الأصلية، وتتابع المغامرات المبكرة لصائد الجوائز John Cooper بينما يبدأ في تشكيل الفريق الأسطوري المعروف لدى عشاق السلسلة. أثناء رحلته عبر حدود الغرب الأمريكي القاسية، يتعاون Cooper مع حلفاء مهرة مثل Doc McCoy وKate O'Hara وHector Mendoza وIsabelle Moreau. معًا يطاردون مجرمين خطرين، ويكشفون مؤامرات إجرامية، ويواجهون أعداءً أقوياء يهددون الأبرياء. ومع تقدم رحلتهم، تجمع كل مهمة بين التخفي والاستراتيجية والعمل الجماعي، وتقودهم عبر الصحارى والمستنقعات والبلدات الحدودية والحصون الجبلية. تركز القصة على الولاء والانتقام والصداقة، وتُظهر كيف أصبحت هذه المجموعة غير المتوقعة واحدة من أكثر الفرق رهبة واحترامًا في الغرب المتوحش.