Ambientado varios años antes de los acontecimientos del juego original, Desperados III sigue las primeras aventuras del cazarrecompensas John Cooper mientras comienza a reunir al legendario equipo conocido por los fans de la saga. Recorriendo las duras e implacables fronteras del Viejo Oeste americano, Cooper une fuerzas con aliados expertos como Doc McCoy, Kate O'Hara, Hector Mendoza e Isabelle Moreau. Juntos persiguen a peligrosos forajidos, descubren conspiraciones criminales y se enfrentan a poderosos enemigos que amenazan a personas inocentes. A medida que avanza su viaje, cada misión combina sigilo, estrategia y trabajo en equipo, llevándolos a través de desiertos, pantanos, pueblos fronterizos y fortalezas montañosas. La historia se centra en la lealtad, la venganza y la amistad, mostrando cómo este grupo tan peculiar llegó a convertirse en una de las bandas más temidas y respetadas del Salvaje Oeste.