Resident Evil: Operation Raccoon City की कहानी Raccoon City में फैले विनाशकारी संक्रमण के दौरान घटित होती है, जहाँ खिलाड़ी Umbrella Security Service (USS) की एक विशेष टीम का अनुसरण करते हैं जिसे वायरल आपदा में Umbrella की भूमिका को छिपाने के लिए भेजा जाता है। जब शहर में ज़ॉम्बी, उत्परिवर्तित जीव और सैन्य बलों के बीच अराजक संघर्ष छिड़ जाता है, तब टीम को खतरनाक मिशनों को पूरा करते हुए जीवित रहने के लिए लड़ना पड़ता है। यह कहानी Resident Evil 2 और Resident Evil 3 की घटनाओं को एक अनोखे दृष्टिकोण से प्रस्तुत करती है, क्योंकि खिलाड़ी पहली बार पारंपरिक नायकों के बजाय Umbrella की ओर से संघर्ष का अनुभव करते हैं। अपनी यात्रा के दौरान टीम परिचित पात्रों से मिलती है, कठिन निर्णय लेती है और ऐसे रहस्यों का पता लगाती है जो Raccoon City के भाग्य को बदल सकते हैं। रोमांचक एक्शन, नैतिक दुविधाओं और तीव्र युद्धों से भरपूर यह खेल श्रृंखला की सबसे प्रतिष्ठित घटनाओं में से एक का वैकल्पिक रूप प्रस्तुत करता है।