Guns, Gore & Cannoli 2 poursuit les aventures sanglantes du mafieux Vinnie Cannoli, envoyé en mission peu après les événements du premier jeu. Ce qui commence comme une simple mission se transforme rapidement en une vaste conspiration impliquant des gangsters impitoyables, des expériences militaires secrètes et d'horribles créatures mortes-vivantes. À travers des zones de guerre, des laboratoires cachés et des bases ennemies, Vinnie Cannoli doit compter sur sa puissance de feu, ses réflexes et son intelligence pour survivre. Au fil de son périple, il découvre des secrets troublants reliant le crime organisé à de sinistres projets scientifiques. Mêlant l'ambiance des films de gangsters classiques à un chaos zombie explosif, l'histoire offre une aventure riche en action, en humour noir et en rebondissements inattendus.