Assassin’s Creed Brotherhood acompanha Ezio Auditore da Firenze no auge como Mestre Assassino, lutando contra a Templar Order em Rome renascentista. Após enfrentar os Bórgia, Ezio tenta derrubar seu domínio sobre a cidade corrompida. A história destaca sua liderança ao reconstruir a Irmandade. Os jogadores recrutam e treinam aliados, revitalizam Roma e inspiram o povo. A jogabilidade combina furtividade, combate e estratégia com várias ferramentas. O jogo também introduz multiplayer competitivo. É uma história de liderança, união e resistência.