Half-Life: Opposing Force conta a história de Adrian Shephard, um jovem fuzileiro naval dos Estados Unidos enviado ao centro de pesquisas Black Mesa durante o desastre que abriu portais para um mundo alienígena. Diferentemente do jogo original, em que os militares tinham a missão de eliminar testemunhas, Shephard acaba preso no caos e precisa lutar pela sobrevivência contra alienígenas hostis e forças militares perigosas. À medida que a situação piora, ele descobre uma nova ameaça extraterrestre capaz de colocar toda a Terra em risco. Atravessando laboratórios destruídos, instalações militares e áreas infestadas por alienígenas, Shephard desempenha um papel fundamental na tentativa de conter a catástrofe. O jogo oferece uma perspectiva única sobre o incidente de Black Mesa e expande o universo de Half-Life com novos inimigos, armas e desafios.