『Tom Clancy’s Splinter Cell Blacklist』では、ベテラン工作員であるSam Fisherが、アメリカ合衆国大統領直属として新設されたエリート機密部隊「Fourth Echelon」のリーダーとして帰還します。アメリカ軍基地への壊滅的なテロ攻撃の後、「The Engineers」として知られる反逆派閥が恐るべき最後通牒を突きつけます。それは、すべての米軍を外国の領土から撤退させない限り、アメリカの国益に対してエスカレートするテロ攻撃の致命的なカウントダウン「Blacklist」を実行するというものでした。ハイテク空中コマンドセンター「Paladin」から指揮を執るSamと彼の専門チームは、最先端の諜報技術と容赦ない戦闘戦術を駆使して、陰謀の首謀者たちを追い詰めるため、世界中で時間との戦いに挑みます。危険度が増し、政治的緊張が沸点に達する中、Fisherは最後のカウントダウンがゼロになる前に脅威を排除するため、国家安全保障と個人の道徳の境界線を曖昧にすることを余儀なくされます。