In Tom Clancy’s Splinter Cell Blacklist, o operativo veterano Sam Fisher retorna como o líder da Fourth Echelon, uma unidade clandestina de elite recém-formada e que responde unicamente ao Presidente dos Estados Unidos. Após um ataque terrorista devastador a uma base militar americana, uma fação dissidente conhecida como "The Engineers" emite um ultimato aterrorizante: a Blacklist, uma contagem decrescente mortal de ataques terroristas crescentes contra os interesses dos EUA, a menos que todas as tropas americanas sejam retiradas de solo estrangeiro. Operando a partir do Paladin, um centro de comando aéreo de alta tecnologia, Sam e a sua equipa especializada devem correr contra o tempo em todo o mundo, utilizando tecnologia de espionagem de ponta e táticas de combate brutais para caçar os arquitetos da conspiração. À medida que os riscos aumentam e as tensões políticas atingem o ponto de ebulição, Fisher é forçado a esbater as linhas entre a segurança nacional e a moralidade pessoal para neutralizar a ameaça antes que a contagem decrescente final chegue a zero.