L'histoire de Guns, Gore & Cannoli se déroule durant les dernières années de la Prohibition dans la ville criminelle de Thugtown, où une mystérieuse épidémie de zombies a transformé les rues en un véritable champ de bataille. Le joueur incarne Vinnie Cannoli, un redoutable homme de main de la mafia chargé de découvrir ce qui est arrivé à un gangster disparu et de récupérer de précieuses affaires familiales. En affrontant des hordes de morts-vivants, des gangs rivaux et des soldats corrompus, il met au jour un complot bien plus dangereux que prévu. Armé d'un vaste arsenal et de son instinct de survie, il traverse des niveaux remplis d'action et d'humour noir. L'histoire mêle l'ambiance des films de gangsters classiques à un carnage zombie spectaculaire, offrant une aventure rythmée, explosive et pleine de personnages mémorables.