La historia de Guns, Gore & Cannoli transcurre durante los últimos años de la Ley Seca en la peligrosa ciudad de Thugtown, donde un misterioso brote zombi ha convertido las calles en un campo de batalla mortal. El jugador asume el papel de Vinnie Cannoli, un despiadado miembro de la mafia enviado para descubrir qué ocurrió con un gánster desaparecido y recuperar los valiosos intereses de la familia. Mientras lucha contra hordas de no muertos, bandas rivales y soldados corruptos, descubre una conspiración mucho más peligrosa de lo que cualquiera imaginaba. Armado con un amplio arsenal y su gran instinto de supervivencia, atraviesa niveles repletos de acción y humor negro. La historia combina el estilo clásico de las películas de gánsteres con una brutal carnicería zombi para ofrecer una aventura explosiva, llena de personajes memorables y combates intensos.