В Resident Evil 5 опытный агент BSAA Chris Redfield отправляется в отдалённый африканский регион Киджуджу, чтобы расследовать новую биотеррористическую угрозу, распространяющуюся среди местных жителей. Вместе со своей напарницей Sheva Alomar он вскоре обнаруживает, что вспышка связана с опасным заговором, включающим торговлю биоорганическим оружием и возвращение врагов из его прошлого. По мере того как заражённые превращаются в агрессивных существ, героям приходится пробиваться через деревни, лаборатории и древние руины в поисках истины. Во время этого пути Chris сталкивается с шокирующими открытиями и личными испытаниями, а также с могущественным противником, стремящимся изменить человечество с помощью вирусной эволюции. История сочетает напряжённый экшен и атмосферу survival horror в борьбе с одной из самых опасных угроз в истории.