Em Resident Evil 5, o veterano agente da BSAA Chris Redfield viaja para a remota região de Kijuju, na África, para investigar uma nova ameaça bioterrorista que está se espalhando entre a população local. Ao lado de sua parceira Sheva Alomar, Chris logo descobre que o surto está ligado a uma perigosa conspiração envolvendo o comércio ilegal de armas biológicas e o retorno de inimigos de seu passado. À medida que os infectados se transformam em criaturas agressivas, a dupla precisa lutar através de vilarejos, laboratórios e ruínas antigas para revelar a verdade por trás de uma organização maligna. Durante a missão, Chris enfrenta revelações chocantes e conflitos pessoais enquanto um inimigo implacável tenta remodelar a humanidade por meio da evolução viral. A história combina ação intensa e horror de sobrevivência em uma batalha épica contra uma das maiores ameaças do mundo.