Resident Evil 5 में, अनुभवी BSAA एजेंट Chris Redfield अफ्रीका के दूरस्थ क्षेत्र किजुजू की यात्रा करता है ताकि स्थानीय आबादी में फैल रहे एक नए जैव-आतंकवादी खतरे की जांच कर सके। अपनी साथी Sheva Alomar के साथ, Chris जल्द ही पता लगाता है कि यह प्रकोप जैविक हथियारों के अवैध व्यापार और उसके अतीत के परिचित दुश्मनों से जुड़ी एक खतरनाक साजिश का हिस्सा है। जैसे-जैसे संक्रमित लोग हिंसक प्राणियों में बदलते जाते हैं, दोनों को गांवों, प्रयोगशालाओं और प्राचीन खंडहरों से होकर लड़ते हुए सच्चाई का पता लगाना पड़ता है। इस यात्रा के दौरान Chris चौंकाने वाले खुलासों और व्यक्तिगत संघर्षों का सामना करता है, जबकि एक घातक शत्रु वायरल विकास के माध्यम से मानवता को बदलने की योजना बनाता है। यह कहानी तेज़-तर्रार एक्शन और सर्वाइवल हॉरर का रोमांचक मिश्रण प्रस्तुत करती है।