Действие Call of Juarez разворачивается на Диком Западе конца XIX века, где судьбы двух мужчин сталкиваются во время беспощадной погони через опасные приграничные земли. Billy Candle, молодой беглец, несправедливо обвинённый в убийстве своей семьи, стремится раскрыть правду и очистить своё имя. Его преследует Ray McCall — бывший преступник, ставший проповедником, чья непоколебимая вера скрывает жестокое прошлое. По мере их путешествия раскрываются старые тайны, семейные предательства и давно забытые связи, заставляя обоих встретиться лицом к лицу со своими внутренними демонами. Среди пыльных городков, глубоких каньонов и опасных земель история сочетает напряжённые перестрелки с темами справедливости, искупления, мести и прощения, приводя героев к драматической финальной развязке.