Se déroulant dans l'Ouest américain sans foi ni loi à la fin du XIXe siècle, Call of Juarez raconte l'histoire de deux hommes dont les destins se croisent lors d'une poursuite impitoyable à travers la frontière sauvage. Billy Candle, un jeune fugitif accusé du meurtre de sa famille, cherche à découvrir la vérité tout en prouvant son innocence. À ses trousses se trouve Ray McCall, un ancien hors-la-loi devenu prédicateur, dont la foi inébranlable dissimule un passé marqué par la violence. Au fil de leur voyage, d'anciens secrets, des trahisons familiales et des liens oubliés sont révélés, obligeant chacun à affronter ses propres démons. Entre villes poussiéreuses, canyons immenses et territoires dangereux, l'histoire mêle fusillades intenses et thèmes de justice, de rédemption, de vengeance et de pardon, jusqu'à un affrontement final mémorable.