Ambientado en el salvaje Oeste estadounidense de finales del siglo XIX, Call of Juarez sigue a dos hombres cuyos destinos se cruzan durante una implacable persecución a través de la frontera. Billy Candle, un joven fugitivo acusado injustamente del asesinato de su familia, huye en busca de la verdad y de demostrar su inocencia. Tras él va Ray McCall, un antiguo forajido convertido en predicador cuya fe inquebrantable oculta un violento pasado. A medida que ambos avanzan en su viaje, salen a la luz antiguos secretos, traiciones familiares y lazos olvidados que los obligan a enfrentarse a sus propios demonios. Entre pueblos polvorientos, enormes cañones y peligrosos territorios, la historia combina intensos tiroteos con temas de justicia, redención, venganza y perdón, culminando en un inolvidable enfrentamiento final.