Saints Row 2 acompanha a história de Boss, que desperta de um longo coma após a queda dos Saints originais e descobre que Stilwater mudou completamente. Determinado a reconstruir os 3rd Street Saints, ele reúne antigos aliados e novos membros para retomar o controle da cidade das mãos de gangues rivais e de uma corporação corrupta que busca dominar tudo. À medida que o conflito aumenta, os Saints enfrentam traições, vinganças e violentas guerras por território para recuperar sua reputação. Combinando um drama criminal envolvente, humor exagerado e muita ação, o jogo oferece uma emocionante aventura em mundo aberto, onde cada vitória aproxima os Saints do controle total de Stilwater.