Saints Row 2 raconte l'histoire de Boss, qui se réveille d'un long coma après la chute des Saints d'origine et découvre que leur empire s'est effondré tandis que Stilwater a profondément changé. Déterminé à reconstruire les 3rd Street Saints, il recrute d'anciens alliés et de nouveaux membres afin de reprendre le contrôle de la ville aux gangs rivaux et à une entreprise corrompue en quête de domination totale. À mesure que le conflit s'intensifie, les Saints affrontent trahisons, vengeance et guerres de territoire pour restaurer leur réputation. Mélangeant un drame criminel sérieux, un humour déjanté et une action explosive, le jeu propose une aventure en monde ouvert captivante où chaque victoire rapproche les Saints de la domination de Stilwater.