Saints Row 2 sigue la historia de Boss, quien despierta de un largo coma tras la caída de los Saints originales y descubre que Stilwater ha cambiado por completo. Decidido a reconstruir los 3rd Street Saints, reúne a viejos aliados y nuevos miembros para recuperar el control de la ciudad, enfrentándose a peligrosas bandas rivales y a una corporación corrupta que busca dominarla por completo. A medida que el conflicto crece, los Saints luchan entre traiciones, venganzas y violentas guerras territoriales para recuperar su prestigio. Combinando un intenso drama criminal, un humor extravagante y una acción explosiva, el juego ofrece una emocionante aventura de mundo abierto donde cada victoria acerca a los Saints al dominio total de Stilwater.