Agents of Mayhem の物語は、近未来のカラフルなソウルを舞台に、犯罪組織 LEGION が壊滅的な世界規模の攻撃によって世界を混乱へ陥れたところから始まります。それに対抗するため、秘密組織 MAYHEM は、それぞれ独自の武器や能力、個性的な性格を持つエージェントたちを集結させます。プレイヤーは彼らと共に LEGION の奇抜な悪役たちと戦い、その計画を妨害しながら、人類の未来を脅かす陰謀を暴いていきます。物語は、派手なアクションとコミック風のユーモア、個性豊かなキャラクター同士の軽快な掛け合いを巧みに組み合わせています。一人の英雄ではなく、型破りなチームが協力して世界を救おうとする姿が描かれるのも大きな魅力です。任務が進むにつれて、MAYHEM のエージェントたちはさらに強力な黒幕や危険な脅威に立ち向かいます。その結果、まるでスーパーヒーローアニメを自分でプレイしているかのような、テンポの良い痛快な冒険が楽しめます。