Quake Enhancedでは、プレイヤーはRangerとなり、人類の軍事基地が古代の謎めいた勢力に制圧された後、故障した転送システムによって送り込まれます。歪んだ異次元へ閉じ込められたRangerは、異形の怪物や容赦ない兵士、そしてLovecraftに着想を得た恐るべきクリーチャーたちと戦いながら、邪悪な存在Shub-Niggurathに立ち向かいます。旅の舞台は中世の城、放棄された要塞、呪われた神殿、そして現実そのものが崩壊したような悪夢の世界へと広がります。強力な武器を駆使しながら、侵略の元凶へたどり着くために必要な魔法のルーンを集めていきます。世界を一つずつ突破するたびに、敵の計り知れない力の真実が明らかになっていきます。そして最後には、Shub-Niggurathの本拠地で決戦に挑み、人類を滅亡から救うために戦います。