Tom Clancy's Splinter Cell: Pandora Tomorrow में, Third Echelon का दिग्गज ऑपरेटिव Sam Fisher वर्ष 2006 में एक विनाशकारी जैविक खतरे को नाकाम करने के लिए फिर से परछाइयों में लौट आता है। जब Suhadi Sadono नाम का एक कट्टरपंथी इंडोनेशियाई मिलिशिया नेता दिली में अमेरिकी दूतावास पर हिंसक कब्जा कर लेता है, तो संकट को टालने के लिए Fisher को तैनात किया जाता है। हालांकि, जोखिम तब और बढ़ जाता है जब यह पता चलता है कि Sadono ने "Pandora Tomorrow" नाम की एक बीमा पॉलिसी तैयार की है: जो कि स्मॉलपॉक्स (चेचक) के घातक वायरस बमों का एक नेटवर्क है, और उसके पकड़े जाने या मारे जाने पर प्रमुख अमेरिकी शहरों में इस वायरस को फैलाने के लिए तैयार है। अपनी Fifth Freedom की पूर्ण गोपनीयता के तहत काम करते हुए, Sam को एक हाई-स्टेक्स, वैश्विक स्टील्थ अभियान को अंजाम देना होगा—पेरिस में बारिश से भीगी ट्रेन की बोगियों, इंडोनेशिया के जंगलों के कैंपों और जकार्ता की नियॉन-रोशनी वाली सड़कों से चुपके से गुजरते हुए। यह समय के खिलाफ एक दौड़ है जहाँ Fisher को व्यवस्थित रूप से Sadono के नेटवर्क को ध्वस्त करना होगा और वायरस ले जाने वालों को बेअसर करना होगा, यह साबित करते हुए कि वैश्विक आतंकवाद के खिलाफ अंतिम हथियार कोई सेना नहीं, बल्कि रात में छिपा एक अदृश्य भूत है।