Dans Tom Clancy's Splinter Cell: Pandora Tomorrow, l'agent légendaire de Third Echelon, Sam Fisher, retourne dans l'ombre pour déjouer une menace biologique dévastatrice en l'an 2006. Lorsqu'un chef de milice indonésienne radicale nommé Suhadi Sadono orchestre une prise d'otage violente à l'ambassade américaine de Dili, Fisher est déployé pour neutraliser la crise. Cependant, les enjeux s'intensifient considérablement lorsqu'il est révélé que Sadono a mis au point une assurance de secours baptisée "Pandora Tomorrow" : un réseau de bombes virales prêtes à propager la variole dans les principales villes américaines s'il est capturé ou tué. Opérant sous le secret absolu de sa Fifth Freedom, Sam doit mener une campagne d'infiltration à haut risque à travers le monde — se glissant dans les wagons de train détrempés par la pluie à Paris, les camps de jungle en Indonésie et les rues néon de Jakarta. C'est une course contre la montre où Fisher doit démanteler méthodiquement le réseau de Sadono et neutraliser les porteurs du virus, prouvant que l'arme ultime contre le terrorisme mondial n'est pas une armée, mais un unique fantôme invisible dans la nuit.