Действие Desperados: Wanted Dead or Alive разворачивается на суровом и беззаконном американском Диком Западе конца XIX века. История рассказывает о приключениях охотника за головами John Cooper, который выслеживает печально известного преступника El Diablo и его банду. В ходе своего путешествия Cooper собирает команду талантливых союзников, включая меткого стрелка, игрока, мастера ловушек и загадочную женщину, каждый из которых обладает уникальными навыками. Вместе они проникают в хорошо охраняемые города, военные форты и опасные дикие территории, одновременно раскрывая масштабный заговор, угрожающий всему региону. Сюжет сочетает классические темы вестерна — справедливость, месть и выживание — с тактическим игровым процессом, основанным на скрытности и тщательном планировании. По мере продвижения охоты герои сталкиваются со всё более опасными врагами и сложными решениями, что приводит к драматической финальной схватке за судьбу фронтира.