Сюжет Call of Juarez: Gunslinger рассказывает о легендарном охотнике за головами Silas Greaves, который вспоминает свои невероятные приключения на Диком Западе. Рассказывая свою историю в старом салуне, он стирает грань между правдой и легендой, из-за чего события меняются вместе с его воспоминаниями. Движимый жаждой мести, он преследует преступников, виновных в трагедии его прошлого. Во время своего путешествия он встречает знаменитых исторических личностей, таких как Billy the Kid, Jesse James, Butch Cassidy и Pat Garrett, объединяя реальные события и легенды в захватывающее повествование. Постепенно игрок понимает, что у каждой легенды есть несколько версий, а настоящая история Silas Greaves оказывается гораздо более глубокой и эмоциональной. Игра предлагает динамичное приключение в духе вестернов с дуэлями, перестрелками и неожиданными сюжетными поворотами.