A história de Call of Juarez: Gunslinger acompanha o lendário caçador de recompensas Silas Greaves, que relembra suas extraordinárias aventuras no Velho Oeste americano. Enquanto narra suas histórias em um antigo saloon, a linha entre realidade e lenda desaparece, fazendo os acontecimentos mudarem conforme suas lembranças. Movido por um profundo desejo de vingança, ele caça os fora da lei responsáveis por uma tragédia em seu passado. Durante sua jornada, encontra figuras históricas famosas como Billy the Kid, Jesse James, Butch Cassidy e Pat Garrett, misturando fatos reais e lendas em uma narrativa envolvente. À medida que a história avança, o jogador percebe que toda lenda possui diferentes versões e que a verdadeira história de Silas Greaves é muito mais emocionante do que parece. O jogo oferece uma aventura de faroeste repleta de duelos, tiroteios e reviravoltas marcantes.