L'histoire de Call of Juarez: Gunslinger suit le légendaire chasseur de primes Silas Greaves, qui raconte ses incroyables aventures dans le Far West américain. Alors qu'il partage son récit dans un vieux saloon, la frontière entre réalité et légende s'efface, et les événements changent au rythme de ses souvenirs. Animé par un profond désir de vengeance, il traque les hors-la-loi responsables d'une tragédie de son passé. Au cours de son voyage, il croise des figures historiques célèbres comme Billy the Kid, Jesse James, Butch Cassidy et Pat Garrett, mêlant faits réels et mythes dans une aventure captivante. Peu à peu, le joueur découvre que chaque légende possède plusieurs versions et que la véritable histoire de Silas Greaves est bien plus émouvante qu'elle n'en a l'air. Le jeu offre une aventure western dynamique remplie de duels, de fusillades et de rebondissements.