Situado entre os acontecimentos do Half-Life original e Half-Life 2, Half-Life: Alyx acompanha Alyx Vance em sua luta contra a opressiva ocupação da Terra pelo Combine. Ao lado de seu pai, Eli Vance, e de outros membros da resistência, Alyx embarca em uma missão perigosa para descobrir uma misteriosa superarma do Combine escondida dentro de um enorme cofre flutuante. Enquanto atravessa ruas abandonadas, instalações subterrâneas e ambientes hostis, ela enfrenta criaturas alienígenas mortais e as poderosas forças do Combine. A história oferece ação intensa, personagens memoráveis e revelações surpreendentes que expandem o universo de Half-Life e preparam o caminho para os eventos de Half-Life 2.