WWE SmackDown! Here Comes the Painは、Ruthless Aggression時代の全盛期におけるWWEの激しい世界を描き、リングの内外でライバル関係、王座争い、そして個人的な因縁が激しくぶつかり合います。プレイヤーはWWEの伝説的なSuperstarや新たな挑戦者となり、数々の困難な試合と激しい抗争に満ちたキャリアを戦い抜いていきます。ストーリー性のあるSeason Modeでは、Superstarが王座獲得を目指して戦いながら、仲間との同盟を築き、敵を作り、予想外の出来事に立ち向かうことになります。The Rock、Stone Cold Steve Austin、Triple H、Kurt Angle、Brock Lesnarといったトップスターとの抗争が、WWEの栄光へと続く道を形作っていきます。勝利を重ねればSuperstarの人気を高められる一方、敗北はWWEでの立場を脅かす可能性があります。バックステージでの激しい乱闘から、ペイ・パー・ビューの壮大なメインイベントまで、戦いは絶えず激しさを増していきます。最後には、この混沌とした世界を生き抜き、最強のライバルたちを打ち破り、WWEで最も支配的なSuperstarの一人になることが目標となります。