WWE SmackDown! Here Comes the Pain sumerge a los jugadores en el intenso mundo de la WWE durante el apogeo de la era Ruthless Aggression, donde las rivalidades, los campeonatos y los rencores personales chocan dentro y fuera del ring. Los jugadores se ponen en la piel de legendarias Superstars de la WWE y de nuevos aspirantes, abriéndose camino a través de una carrera llena de combates difíciles y rivalidades encarnizadas. El modo Season, centrado en la historia, sigue el recorrido de una Superstar que compite por los títulos de campeón mientras forma alianzas, crea enemigos y se enfrenta a acontecimientos inesperados. Las rivalidades con grandes estrellas como The Rock, Stone Cold Steve Austin, Triple H, Kurt Angle y Brock Lesnar marcan el camino hacia la gloria en la WWE. Cada victoria puede aumentar la popularidad de una Superstar, mientras que cada derrota puede poner en peligro su posición dentro de la compañía. Desde brutales enfrentamientos entre bastidores hasta espectaculares combates estelares de los eventos pay-per-view, la acción se vuelve cada vez más intensa. En última instancia, hay que sobrevivir al caos, derrotar a los rivales más peligrosos y convertirse en una de las Superstars más dominantes de la WWE.