Ambientado na sombria escuridão do 41º milênio, Warhammer 40,000: Space Marine acompanha Captain Titus, um veterano guerreiro dos Ultramarines enviado para defender um importante Forge World Imperial contra uma invasão massiva de Orks. Enquanto Titus e seu esquadrão enfrentam ondas intermináveis de inimigos, eles descobrem uma ameaça muito maior escondida sob a superfície do planeta, capaz de libertar as forças corruptoras do Chaos por toda a galáxia. Combinando combates brutais na linha de frente com uma narrativa épica de ficção científica, o jogo apresenta uma história de heroísmo, lealdade e sacrifício, enquanto Titus enfrenta desafios aparentemente impossíveis para proteger a humanidade e preservar a honra do Imperium.