『Tom Clancy's Rainbow Six: Vegas』は、メキシコ国境沿いでの作戦失敗から始まる、緊迫した映画のような物語を描いています。Rainbow チームのリーダーである Logan Keller は、国際テロリストのリーダー Irena Morales によって捕らえられた仲間の Gabriel Nowak や Kan Akahashi と離ればなれになってしまいます。九死に一生を得て脱出した Logan は、ネバダ州ラスベガスへ突如再配置されます。そこでは Morales 率いる傭兵の大軍が「罪の街（シン・シティ）」に対して多方面から混沌とした包囲攻撃を仕掛けていました。重兵器の専門家 Michael Walter と電子機器の専門家 Jung Park からなる新しい Bravo チームを率いることになった Logan は、人質を救出し、エスカレートする脅威を阻止するために、Calypso や Dante's といったネオンに照らされた象徴的なカジノを戦い抜きます。チームがネバダダムを標ターゲットにした壊滅的な生物兵器の陰謀を暴くことでプロットは急展開を迎え、身内からの衝撃的な裏切りが明らかになる息もつかせぬクライマックスへと向かい、世界の安全保障の行方は緊迫した未解決のクリフハンガーに委ねられることになります。