Metal Gear Solid V: The Phantom Pain की कहानी वर्ष 1984 में घटित होती है और महान भाड़े के सैनिक Venom Snake का अनुसरण करती है, जो अपने पुराने सैन्य दल पर हुए विनाशकारी हमले के बाद नौ वर्ष की कोमा से जागता है। रहस्यमयी संगठन XOF और उसके निर्दयी नेता Skull Face से बदला लेने की इच्छा में, Snake अपनी निजी सैन्य इकाई Diamond Dogs का पुनर्निर्माण करता है और साथ ही एक ऐसे षड्यंत्र का पर्दाफाश करता है जो विश्व की स्थिरता को खतरे में डालता है। अफ़ग़ानिस्तान और मध्य अफ्रीका में गुप्त अभियानों के दौरान वह शक्तिशाली सहयोगियों, खतरनाक दुश्मनों और चौंकाने वाले सत्यों का सामना करता है जो उसकी पहचान और उद्देश्य पर प्रश्न उठाते हैं। यह कहानी युद्ध, क्षति, प्रतिशोध और निष्ठा की भावनात्मक कीमत को राजनीतिक साज़िश और मनोवैज्ञानिक नाटक के साथ प्रस्तुत करती है। अंततः Snake को अपने अतीत के परिणामों और भविष्य गढ़ने के लिए आवश्यक बलिदानों का सामना करना पड़ता है, जिससे Metal Gear श्रृंखला का एक यादगार और विचारोत्तेजक समापन सामने आता है।